ஆதாரம்: மருத்துவ மைக்ரோ
கோவிட்-19 வெடித்த பிறகு, இரண்டு எம்ஆர்என்ஏ தடுப்பூசிகள் சந்தைப்படுத்துவதற்கு விரைவாக அங்கீகரிக்கப்பட்டன, இது நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் வளர்ச்சியில் அதிக கவனத்தை ஈர்த்துள்ளது.சமீபத்திய ஆண்டுகளில், பிளாக்பஸ்டர் மருந்துகளாக மாறும் திறன் கொண்ட பல நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் இதயம் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற நோய்கள், கல்லீரல் நோய்கள் மற்றும் பல்வேறு அரிய நோய்களை உள்ளடக்கிய மருத்துவத் தரவுகளை வெளியிட்டுள்ளன.நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் அடுத்த சிறிய மூலக்கூறு மருந்துகள் மற்றும் ஆன்டிபாடி மருந்துகளாக மாறும் என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது.மூன்றாவது பெரிய வகை மருந்து.
நியூக்ளிக் அமிலம் மருந்து வகை
நியூக்ளிக் அமிலம் என்பது பல நியூக்ளியோடைடுகளின் பாலிமரைசேஷன் மூலம் உருவாக்கப்பட்ட ஒரு உயிரியல் மேக்ரோமாலிகுலர் கலவை ஆகும், மேலும் இது வாழ்க்கையின் அடிப்படை பொருட்களில் ஒன்றாகும்.நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் பல்வேறு செயல்பாடுகளைக் கொண்ட பல்வேறு ஒலிகோரிபோநியூக்ளியோடைடுகள் (ஆர்என்ஏ) அல்லது ஒலிகோடியோக்சிரிபோநியூக்ளியோடைடுகள் (டிஎன்ஏ) ஆகும், இவை நேரடியாக நோயை உண்டாக்கும் இலக்கு மரபணுக்களில் செயல்படலாம் அல்லது மரபணு மட்டத்தில் நோய்களுக்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கு எம்ஆர்என்ஏக்களை இலக்காகக் கொள்ளலாம்.
▲டிஎன்ஏவில் இருந்து ஆர்என்ஏ முதல் புரதம் வரையிலான தொகுப்பு செயல்முறை (பட ஆதாரம்: பிங்)
தற்போது, முக்கிய நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளில் ஆன்டிசென்ஸ் நியூக்ளிக் அமிலம் (ASO), சிறிய குறுக்கிடும் RNA (siRNA), மைக்ரோஆர்என்ஏ (miRNA), சிறிய செயல்படுத்தும் RNA (saRNA), மெசஞ்சர் RNA (mRNA), ஆப்டாமர் மற்றும் ரைபோசைம் ஆகியவை அடங்கும்., ஆன்டிபாடி நியூக்ளிக் அமிலம் இணைந்த மருந்துகள் (ARC) போன்றவை.
எம்ஆர்என்ஏவைத் தவிர, பிற நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் ஆராய்ச்சி மற்றும் மேம்பாடு சமீபத்திய ஆண்டுகளில் அதிக கவனத்தைப் பெற்றுள்ளது.2018 ஆம் ஆண்டில், உலகின் முதல் siRNA மருந்து (பதிசிரன்) அங்கீகரிக்கப்பட்டது, மேலும் இது LNP விநியோக முறையைப் பயன்படுத்திய முதல் நியூக்ளிக் அமில மருந்து ஆகும்.சமீபத்திய ஆண்டுகளில், நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் சந்தை வேகமும் துரிதப்படுத்தப்பட்டுள்ளது.2018-2020 இல் மட்டும், 4 siRNA மருந்துகள் உள்ளன, மூன்று ASO மருந்துகள் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளன (FDA மற்றும் EMA).கூடுதலாக, ஆப்டாமர், மைஆர்என்ஏ மற்றும் பிற துறைகளிலும் மருத்துவ நிலையில் பல மருந்துகள் உள்ளன.
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் நன்மைகள் மற்றும் சவால்கள்
1980களில் இருந்து, இலக்கு அடிப்படையிலான புதிய மருந்துகளின் ஆராய்ச்சி மற்றும் மேம்பாடு படிப்படியாக விரிவடைந்தது, மேலும் ஏராளமான புதிய மருந்துகள் கண்டுபிடிக்கப்பட்டுள்ளன;பாரம்பரிய சிறிய-மூலக்கூறு இரசாயன மருந்துகள் மற்றும் ஆன்டிபாடி மருந்துகள் இரண்டும் இலக்கு புரதங்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் மருந்தியல் விளைவுகளைச் செய்கின்றன.இலக்கு புரதங்கள் என்சைம்கள், ஏற்பிகள், அயன் சேனல்கள் போன்றவையாக இருக்கலாம்.
சிறிய-மூலக்கூறு மருந்துகள் எளிதான உற்பத்தி, வாய்வழி நிர்வாகம், சிறந்த பார்மகோகினெடிக் பண்புகள் மற்றும் உயிரணு சவ்வுகள் வழியாக எளிதாகச் செல்வது போன்ற நன்மைகளைக் கொண்டிருந்தாலும், அவற்றின் வளர்ச்சி இலக்கின் போதைப்பொருளால் பாதிக்கப்படுகிறது (மேலும் இலக்கு புரதம் பொருத்தமான பாக்கெட் அமைப்பு மற்றும் அளவைக் கொண்டிருக்கிறதா)., ஆழம், துருவமுனைப்பு, முதலியன);Nature2018 இல் உள்ள ஒரு கட்டுரையின்படி, மனித மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ~20,000 புரதங்களில் 3,000 மட்டுமே மருந்துகளாக இருக்க முடியும், மேலும் 700 மட்டுமே மருந்துகளாக இருக்க முடியும் (முக்கியமாக சிறிய மூலக்கூறு இரசாயனங்களில்).
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் மிகப்பெரிய நன்மை என்னவென்றால், நியூக்ளிக் அமிலத்தின் அடிப்படை வரிசையை மாற்றுவதன் மூலம் மட்டுமே வெவ்வேறு மருந்துகளை உருவாக்க முடியும்.பாரம்பரிய புரத அளவில் வேலை செய்யும் மருந்துகளுடன் ஒப்பிடுகையில், அதன் வளர்ச்சி செயல்முறை எளிமையானது, திறமையானது மற்றும் உயிரியல் ரீதியாக குறிப்பிட்டது;மரபணு டிஎன்ஏ-நிலை சிகிச்சையுடன் ஒப்பிடும்போது, நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளுக்கு மரபணு ஒருங்கிணைப்பு ஆபத்து இல்லை மற்றும் சிகிச்சையின் போது மிகவும் நெகிழ்வானவை.எந்த சிகிச்சையும் தேவைப்படாதபோது மருந்து நிறுத்தப்படலாம்.
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் அதிக விவரக்குறிப்பு, அதிக செயல்திறன் மற்றும் நீண்ட கால விளைவு போன்ற வெளிப்படையான நன்மைகளைக் கொண்டுள்ளன.இருப்பினும், பல நன்மைகள் மற்றும் விரைவான வளர்ச்சியுடன், நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளும் பல்வேறு சவால்களை எதிர்கொள்கின்றன.
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் நிலைத்தன்மையை அதிகரிக்கவும், நோயெதிர்ப்பு சக்தியைக் குறைக்கவும் RNA மாற்றம் ஒன்று.
இரண்டாவது நியூக்ளிக் அமிலம் பரிமாற்ற செயல்முறையின் போது ஆர்என்ஏவின் நிலைத்தன்மையை உறுதி செய்வதற்கான கேரியர்களின் வளர்ச்சி மற்றும் இலக்கு செல்கள்/இலக்கு உறுப்புகளை அடைய நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள்;
மூன்றாவது மருந்து விநியோக முறையின் முன்னேற்றம்.குறைந்த அளவுகளில் அதே விளைவை அடைய மருந்து விநியோக முறையை எவ்வாறு மேம்படுத்துவது.
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் இரசாயன மாற்றம்
வெளிப்புற நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் ஒரு பாத்திரத்தை வகிக்க உடலுக்குள் நுழைவதற்கு ஏராளமான தடைகளை கடக்க வேண்டும்.இந்த தடைகள் நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் வளர்ச்சியிலும் சிரமங்களை ஏற்படுத்தியுள்ளன.இருப்பினும், புதிய தொழில்நுட்பங்களின் வளர்ச்சியுடன், சில சிக்கல்கள் ஏற்கனவே இரசாயன மாற்றத்தால் தீர்க்கப்பட்டுள்ளன.டெலிவரி சிஸ்டம் தொழில்நுட்பத்தின் முன்னேற்றம் நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் வளர்ச்சியில் முக்கிய பங்கு வகித்துள்ளது.
இரசாயன மாற்றமானது, எண்டோஜெனஸ் எண்டோநியூக்லீஸ்கள் மற்றும் எக்ஸோநியூக்லீஸ்கள் மூலம் சிதைவை எதிர்க்கும் ஆர்என்ஏ மருந்துகளின் திறனை மேம்படுத்துகிறது, மேலும் மருந்துகளின் செயல்திறனை பெரிதும் மேம்படுத்துகிறது.siRNA மருந்துகளுக்கு, இரசாயன மாற்றமானது, இலக்கு-ஆர்என்ஏஐ செயல்பாட்டைக் குறைக்க அவற்றின் ஆண்டிசென்ஸ் இழைகளின் தேர்வை மேம்படுத்தலாம் மற்றும் விநியோகத் திறன்களை மேம்படுத்த உடல் மற்றும் வேதியியல் பண்புகளை மாற்றலாம்.
1. சர்க்கரையின் இரசாயன மாற்றம்
நியூக்ளிக் அமில மருந்து வளர்ச்சியின் ஆரம்ப கட்டத்தில், பல நியூக்ளிக் அமில கலவைகள் விட்ரோவில் நல்ல உயிரியல் செயல்பாட்டை வெளிப்படுத்தின, ஆனால் விவோவில் அவற்றின் செயல்பாடு வெகுவாகக் குறைக்கப்பட்டது அல்லது முற்றிலும் இழக்கப்பட்டது.முக்கிய காரணம், மாற்றப்படாத நியூக்ளிக் அமிலங்கள் உடலில் உள்ள நொதிகள் அல்லது பிற உட்செலுத்தப்பட்ட பொருட்களால் எளிதில் உடைக்கப்படுகின்றன.சர்க்கரையின் இரசாயன மாற்றம் முக்கியமாக 2-நிலை ஹைட்ராக்சில் (2'OH) சர்க்கரையை மெத்தாக்ஸி (2'OMe), ஃப்ளோரின் (F) அல்லது (2'MOE) ஆக மாற்றுவதை உள்ளடக்கியது.இந்த மாற்றங்கள் வெற்றிகரமாக செயல்பாடு மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கும் திறனை அதிகரிக்கலாம், இலக்கு இல்லாத விளைவுகளை குறைக்கலாம் மற்றும் பக்க விளைவுகளை குறைக்கலாம்.
▲சர்க்கரையின் இரசாயன மாற்றம் (பட ஆதாரம்: குறிப்பு 4)
2. பாஸ்போரிக் அமிலத்தின் எலும்புக்கூடு மாற்றம்
பாஸ்பேட் முதுகெலும்பின் மிகவும் பொதுவாகப் பயன்படுத்தப்படும் இரசாயன மாற்றம் பாஸ்போரோதியோயேட் ஆகும், அதாவது நியூக்ளியோடைட்டின் பாஸ்பேட் முதுகெலும்பில் உள்ள பாலமற்ற ஆக்ஸிஜன் கந்தகத்தால் (PS மாற்றம்) மாற்றப்படுகிறது.PS மாற்றமானது நியூக்ளியஸ்களின் சிதைவை எதிர்க்கும் மற்றும் நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் மற்றும் பிளாஸ்மா புரதங்களின் தொடர்புகளை மேம்படுத்தும்.பிணைப்பு திறன், சிறுநீரக சுத்திகரிப்பு விகிதத்தை குறைத்தல் மற்றும் அரை ஆயுளை அதிகரிக்கும்.
▲பாஸ்போரோதியோயேட்டின் மாற்றம் (பட ஆதாரம்: குறிப்பு 4)
PS ஆனது நியூக்ளிக் அமிலங்கள் மற்றும் இலக்கு மரபணுக்களின் தொடர்பைக் குறைக்கலாம் என்றாலும், PS மாற்றம் அதிக ஹைட்ரோபோபிக் மற்றும் நிலையானது, எனவே இது சிறிய நியூக்ளிக் அமிலங்கள் மற்றும் ஆன்டிசென்ஸ் நியூக்ளிக் அமிலங்களுடன் குறுக்கிடுவதில் இன்னும் முக்கியமான மாற்றமாக உள்ளது.
3. ரைபோஸின் ஐந்து உறுப்பினர் வளையத்தை மாற்றியமைத்தல்
ரைபோஸின் ஐந்து-குறிக்கப்பட்ட வளையத்தின் மாற்றத்தை மூன்றாம் தலைமுறை வேதியியல் மாற்றம் என்று அழைக்கப்படுகிறது, இதில் பாலம் கொண்ட நியூக்ளிக் அமிலம்-பூசப்பட்ட நியூக்ளிக் அமில பி.என்.ஏக்கள், பெப்டைட் நியூக்ளிக் அமிலம் பி.என்.ஏ, பாஸ்போரோடியமைடு மார்போலினோ ஒலிகோணுக்ளியோடைடு பி.எம்.ஓ
4. பிற இரசாயன மாற்றங்கள்
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் வெவ்வேறு தேவைகளுக்கு பதிலளிக்கும் விதமாக, நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் நிலைத்தன்மையை அதிகரிக்க ஆராய்ச்சியாளர்கள் பொதுவாக அடிப்படைகள் மற்றும் நியூக்ளியோடைடு சங்கிலிகளில் மாற்றங்கள் மற்றும் மாற்றங்களைச் செய்கிறார்கள்.
இதுவரை, FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்ட அனைத்து ஆர்என்ஏ-இலக்கு மருந்துகளும் வேதியியல் ரீதியாக வடிவமைக்கப்பட்ட ஆர்என்ஏ அனலாக்ஸ் ஆகும், இது இரசாயன மாற்றத்தின் பயன்பாட்டை ஆதரிக்கிறது.குறிப்பிட்ட இரசாயன மாற்ற வகைகளுக்கான ஒற்றை இழை ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகள் வரிசையில் மட்டுமே வேறுபடுகின்றன, ஆனால் அவை அனைத்தும் ஒரே மாதிரியான இயற்பியல் மற்றும் வேதியியல் பண்புகளைக் கொண்டுள்ளன, எனவே பொதுவான மருந்தியக்கவியல் மற்றும் உயிரியல் பண்புகளைக் கொண்டுள்ளன.
நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் விநியோகம் மற்றும் நிர்வாகம்
இரசாயன மாற்றத்தை மட்டுமே நம்பியிருக்கும் நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் இரத்த ஓட்டத்தில் இன்னும் எளிதில் சிதைவடைகின்றன, இலக்கு திசுக்களில் குவிவது எளிதானது அல்ல, மேலும் சைட்டோபிளாஸில் செயல்படும் இடத்தை அடைய இலக்கு செல் சவ்வுக்குள் திறம்பட ஊடுருவுவது எளிதானது அல்ல.எனவே, விநியோக முறையின் சக்தி தேவை.
தற்போது, நியூக்ளிக் அமில மருந்து திசையன்கள் முக்கியமாக வைரஸ் மற்றும் வைரஸ் அல்லாத திசையன்களாக பிரிக்கப்படுகின்றன.முந்தையவற்றில் அடினோவைரஸ்-தொடர்புடைய வைரஸ் (AAV), லென்டிவைரஸ், அடினோவைரஸ் மற்றும் ரெட்ரோவைரஸ் போன்றவை அடங்கும். அவற்றில் லிப்பிட் கேரியர்கள், வெசிகல்ஸ் போன்றவை அடங்கும்.சந்தைப்படுத்தப்பட்ட மருந்துகளின் கண்ணோட்டத்தில், வைரஸ் வெக்டர்கள் மற்றும் லிப்பிட் கேரியர்கள் எம்ஆர்என்ஏ மருந்துகளை வழங்குவதில் மிகவும் முதிர்ச்சியடைகின்றன, அதே சமயம் சிறிய நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் அதிக கேரியர்கள் அல்லது லிபோசோம்கள் அல்லது கேல்நாக் போன்ற தொழில்நுட்ப தளங்களைப் பயன்படுத்துகின்றன.
இன்றுவரை, பெரும்பாலான நியூக்ளியோடைடு சிகிச்சைகள், கிட்டத்தட்ட அனைத்து அங்கீகரிக்கப்பட்ட நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் உட்பட, கண்கள், முதுகெலும்பு மற்றும் கல்லீரல் போன்ற உள்நாட்டில் நிர்வகிக்கப்படுகின்றன.நியூக்ளியோடைடுகள் பொதுவாக பெரிய ஹைட்ரோஃபிலிக் பாலியானியன்கள், மேலும் அவை பிளாஸ்மா சவ்வு வழியாக எளிதில் செல்ல முடியாது என்பதாகும்.அதே நேரத்தில், ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு அடிப்படையிலான சிகிச்சை மருந்துகள் பொதுவாக இரத்த-மூளை தடையை (BBB) கடக்க முடியாது, எனவே மத்திய நரம்பு மண்டலத்திற்கு (CNS) வழங்குவது நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளுக்கு அடுத்த சவாலாகும்.
நியூக்ளிக் அமில வரிசை வடிவமைப்பு மற்றும் நியூக்ளிக் அமில மாற்றம் ஆகியவை தற்போது இத்துறையில் உள்ள ஆராய்ச்சியாளர்களின் கவனத்தை ஈர்த்துள்ளது என்பது குறிப்பிடத்தக்கது.இரசாயன மாற்றத்திற்காக, வேதியியல் ரீதியாக மாற்றியமைக்கப்பட்ட நியூக்ளிக் அமிலம், இயற்கை அல்லாத நியூக்ளிக் அமிலம் வரிசை வடிவமைப்பு அல்லது மேம்பாடு, நியூக்ளிக் அமில கலவை, திசையன் கட்டுமானம், நியூக்ளிக் அமிலம் தொகுப்பு முறைகள் போன்றவை. தொழில்நுட்ப பாடங்கள் பொதுவாக காப்புரிமை பெற்ற பயன்பாட்டு பாடங்களாகும்.
புதிய கொரோனா வைரஸை உதாரணமாக எடுத்துக் கொள்ளுங்கள்.அதன் RNA இயற்கையில் இயற்கையான வடிவத்தில் இருக்கும் ஒரு பொருள் என்பதால், "புதிய கொரோனா வைரஸின் RNA" க்கு காப்புரிமை வழங்க முடியாது.இருப்பினும், ஒரு விஞ்ஞான ஆராய்ச்சியாளர் புதிய கொரோனா வைரஸிலிருந்து தொழில்நுட்பத்தில் அறியப்படாத RNA அல்லது துண்டுகளை முதன்முறையாக தனிமைப்படுத்தி அல்லது பிரித்தெடுத்து, அதைப் பயன்படுத்தினால் (உதாரணமாக, தடுப்பூசியாக மாற்றுதல்), பின்னர் நியூக்ளிக் அமிலம் மற்றும் தடுப்பூசி ஆகிய இரண்டிற்கும் சட்டத்தின்படி காப்புரிமை வழங்க முடியும்.கூடுதலாக, புதிய கொரோனா வைரஸின் ஆராய்ச்சியில் செயற்கையாக ஒருங்கிணைக்கப்பட்ட நியூக்ளிக் அமில மூலக்கூறுகளான ப்ரைமர்கள், ஆய்வுகள், எஸ்ஜிஆர்என்ஏ, வெக்டர்கள் போன்றவை அனைத்தும் காப்புரிமை பெறக்கூடிய பொருட்களாகும்.
இறுதியான குறிப்புகள்
பாரம்பரிய சிறிய மூலக்கூறு இரசாயன மருந்துகள் மற்றும் ஆன்டிபாடி மருந்துகளின் பொறிமுறையிலிருந்து வேறுபட்டது, நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் புரதங்களுக்கு முன் மரபணு நிலைக்கு மருந்து கண்டுபிடிப்பை நீட்டிக்க முடியும்.அறிகுறிகளின் தொடர்ச்சியான விரிவாக்கம் மற்றும் டெலிவரி மற்றும் மாற்றியமைக்கும் தொழில்நுட்பங்களின் தொடர்ச்சியான முன்னேற்றம் ஆகியவற்றுடன், நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள் அதிக நோயாளிகளை பிரபலமாக்கும் மற்றும் சிறிய மூலக்கூறு இரசாயன மருந்துகள் மற்றும் ஆன்டிபாடி மருந்துகளுக்குப் பிறகு உண்மையில் மற்றொரு வகை வெடிக்கும் தயாரிப்புகளாக மாறும்.
குறிப்பு பொருட்கள்:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-and-
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;ஞான மாஸ்டர்."நியூக்ளிக் அமில மருந்துகளின் காப்புரிமை பற்றிய பகுப்பாய்வு"
4. CICC: நியூக்ளிக் அமில மருந்துகள், நேரம் வந்துவிட்டது
தொடர்புடைய தயாரிப்புகள்:
இடுகை நேரம்: செப்-24-2021
