கோவிட்க்கான ஃபைசரின் எம்ஆர்என்ஏ தடுப்பூசி, ரிபோநியூக்ளிக் அமிலத்தை (ஆர்என்ஏ) சிகிச்சை இலக்காகப் பயன்படுத்துவதற்கான ஆர்வத்தை மீண்டும் தூண்டியுள்ளது.இருப்பினும், சிறிய மூலக்கூறுகள் மூலம் ஆர்என்ஏவை குறிவைப்பது மிகவும் சவாலானது.

ஆர்என்ஏ நான்கு கட்டுமானத் தொகுதிகளை மட்டுமே கொண்டுள்ளது: அடினைன் (ஏ), சைட்டோசின் (சி), குவானைன் (ஜி) மற்றும் டிஎன்ஏவில் காணப்படும் தைமினை (டி) மாற்றும் யுரேசில் (யு).இது போதைப்பொருளைத் தேர்ந்தெடுப்பதை கிட்டத்தட்ட கடக்க முடியாத தடையாக ஆக்குகிறது.இதற்கு நேர்மாறாக, 22 இயற்கையான அமினோ அமிலங்கள் புரோட்டீன்களை உருவாக்குகின்றன, இது பெரும்பாலான புரத-இலக்கு மருந்துகள் ஒப்பீட்டளவில் நல்ல தேர்வை ஏன் விளக்குகிறது.

ஆர்என்ஏவின் அமைப்பு மற்றும் செயல்பாடு

புரதங்களைப் போலவே, ஆர்.என்.ஏ மூலக்கூறுகளும் கீழே உள்ள படத்தில் காட்டப்பட்டுள்ளபடி இரண்டாம் நிலை மற்றும் மூன்றாம் நிலை அமைப்புகளைக் கொண்டுள்ளன.அவை ஒற்றை-சங்கிலி மேக்ரோமிகுலூல்களாக இருந்தாலும், அடிப்படை இணைத்தல் வீக்கம், சுழல்கள் மற்றும் ஹெலிகளை ஏற்படுத்தும் போது அவற்றின் இரண்டாம் நிலை வடிவம் பெறுகிறது.பின்னர், முப்பரிமாண மடிப்பு ஆர்என்ஏவின் மூன்றாம் நிலை கட்டமைப்பிற்கு வழிவகுக்கிறது, இது அதன் நிலைத்தன்மை மற்றும் செயல்பாட்டிற்கு அவசியம்.

படம் 1. ஆர்என்ஏவின் அமைப்பு

ஆர்என்ஏவில் மூன்று வகைகள் உள்ளன:

• மெசஞ்சர் ஆர்என்ஏ (எம்ஆர்என்ஏ)டிஎன்ஏவில் இருந்து மரபணு தகவல்களை படியெடுக்கிறது மற்றும் ரைபோசோமுக்கு அடிப்படை வரிசையாக மாற்றப்படுகிறது;எல்
• ரைபோசோமால் ஆர்என்ஏ (ஆர்ஆர்என்ஏ)ரைபோசோம்கள் எனப்படும் புரதம்-ஒருங்கிணைக்கும் உறுப்புகளின் ஒரு பகுதியாகும், அவை சைட்டோபிளாஸத்திற்கு ஏற்றுமதி செய்யப்படுகின்றன மற்றும் mRNA இல் உள்ள தகவலை புரதங்களாக மொழிபெயர்க்க உதவுகின்றன;
• பரிமாற்ற ஆர்என்ஏ (டிஆர்என்ஏ)mRNA மற்றும் புரதத்தை உருவாக்கும் அமினோ அமில சங்கிலிக்கு இடையேயான இணைப்பு ஆகும்.

ஆர்என்ஏவை சிகிச்சை இலக்காகக் குறிவைப்பது மிகவும் கவர்ச்சிகரமானது.நமது மரபணுவில் 1.5% மட்டுமே இறுதியில் புரதமாக மொழிபெயர்க்கப்பட்டுள்ளது, அதே நேரத்தில் 70% -90% RNA வாக மாற்றப்படுகிறது.அனைத்து உயிரினங்களுக்கும் ஆர்என்ஏ மூலக்கூறுகள் மிக முக்கியமானவை.ஃபிரான்சிஸ் கிரிக்கின் "மத்திய கோட்பாட்டின்" படி, டிஎன்ஏவில் இருந்து மரபணு தகவல்களை புரதங்களாக மொழிபெயர்ப்பதே ஆர்என்ஏவின் மிக முக்கியமான பங்கு.தவிர, ஆர்என்ஏ மூலக்கூறுகள் மற்ற செயல்பாடுகளையும் கொண்டிருக்கின்றன, அவற்றுள்:

• புரதத் தொகுப்பில் அடாப்டர் மூலக்கூறுகளாகச் செயல்படுகிறது;எல்
• டிஎன்ஏ மற்றும் ரைபோசோம் இடையே ஒரு தூதுவராக பணியாற்றுதல்;எல்
• அவை அனைத்து உயிரணுக்களிலும் மரபணு தகவல்களின் கேரியர்கள்;எல்
• புதிய புரதங்களை ஒருங்கிணைக்க தேவையான சரியான அமினோ அமிலங்களின் ரைபோசோமால் தேர்வை ஊக்குவித்தல்உயிருள்ள.

நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள்

1940 களின் முற்பகுதியில் கண்டுபிடிக்கப்பட்ட போதிலும், பல நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் செயல்பாட்டின் வழிமுறை 1980 களின் பிற்பகுதி வரை தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை.நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளின் பெரும்பகுதி பாக்டீரியா ரைபோசோம்களுடன் பிணைப்பதன் மூலம் பொருத்தமான புரதங்களை உருவாக்குவதைத் தடுக்கிறது, இதனால் பாக்டீரியாவைக் கொல்லும்.

எடுத்துக்காட்டாக, அமினோகிளைகோசைட் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் 30S ரைபோசோம் துணைக்குழுவின் ஒரு பகுதியாக இருக்கும் 16S rRNA இன் A-தளத்துடன் பிணைக்கப்படுகின்றன, பின்னர் பாக்டீரியா வளர்ச்சியில் குறுக்கிட புரதத் தொகுப்பில் குறுக்கிட்டு, இறுதியில் உயிரணு இறப்பிற்கு வழிவகுக்கும்.A-தளம் என்பது அமினோஅசில் தளத்தைக் குறிக்கிறது, இது tRNA ஏற்பி தளம் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது.போன்ற அமினோகிளைகோசைட் மருந்துகளுக்கு இடையேயான விரிவான தொடர்புபரோமோமைசின், மற்றும் A-தளம்இ - கோலிஆர்என்ஏ கீழே காட்டப்பட்டுள்ளது.

படம் 2. பரோமோமைசின் மற்றும் A-தளத்திற்கு இடையேயான தொடர்புஇ - கோலிஆர்.என்.ஏ

துரதிருஷ்டவசமாக, அமினோகிளைகோசைட் மருந்துகள் உட்பட பல A-தள தடுப்பான்கள், நெஃப்ரோடாக்சிசிட்டி, டோஸ்-சார்பு மற்றும் குறிப்பிட்ட மீளமுடியாத ஓட்டோடாக்சிசிட்டி போன்ற பாதுகாப்பு சிக்கல்களைக் கொண்டுள்ளன.இந்த நச்சுத்தன்மைகள் ஆர்.என்.ஏ சிறிய மூலக்கூறுகளை அங்கீகரிப்பதற்காக அமினோகிளைகோசைட் மருந்துகளில் தேர்ந்தெடுக்கும் திறன் இல்லாததன் விளைவாகும்.

கீழே உள்ள படத்தில் காட்டப்பட்டுள்ளபடி: (அ) பாக்டீரியாவின் அமைப்பு, (ஆ) மனித உயிரணு சவ்வு மற்றும் (இ) மனித மைட்டோகாண்ட்ரியல் ஏ-தளம் மிகவும் ஒத்ததாக இருப்பதால், அவை அனைத்திலும் ஏ-சைட் தடுப்பான்கள் பிணைக்கப்படுகின்றன.

படம் 3. தேர்ந்தெடுக்கப்படாத A-தள தடுப்பான் பிணைப்பு

டெட்ராசைக்ளின் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் ஆர்ஆர்என்ஏவின் ஏ-தளத்தையும் தடுக்கின்றன.Mg உடன் சிக்கலான 30S துணைக்குழுவில் ஒரு ஹெலிகல் பகுதியுடன் (H34) தலைகீழாக பிணைப்பதன் மூலம் அவை பாக்டீரியா புரதத் தொகுப்பைத் தேர்ந்தெடுத்துத் தடுக்கின்றன.²⁺.

மறுபுறம், மேக்ரோலைடு நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள் புதிய பெப்டைட்களுக்கான (NPET) பாக்டீரியா ரைபோசோம் சுரங்கப்பாதையின் வெளியேறும் தளத்திற்கு (இ-தளம்) அருகில் பிணைக்கப்பட்டு, அதை ஓரளவு தடுக்கிறது, இதனால் பாக்டீரியா புரதத் தொகுப்பைத் தடுக்கிறது.இறுதியாக, oxazolidinone போன்ற நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள்லைன்சோலிட்(Zyvox) 23S rRNA நியூக்ளியோடைடுகளால் சூழப்பட்ட பாக்டீரியல் 50S ரைபோசோமால் சப்யூனிட்டில் ஆழமான பிளவுடன் பிணைக்கிறது.

ஆன்டிசென்ஸ் ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகள் (ASO)

ஆன்டிசென்ஸ் மருந்துகள் இரசாயன மாற்றப்பட்ட நியூக்ளிக் அமில பாலிமர்கள் ஆகும், அவை ஆர்என்ஏவை குறிவைக்கின்றன.அவை எம்ஆர்என்ஏவை இலக்காகக் கொண்டு பிணைக்க வாட்சன்-கிரிக் பேஸ் ஜோடியை நம்பியுள்ளன, இதன் விளைவாக மரபணு அமைதி, ஸ்டெரிக் முற்றுகை அல்லது பிளவு மாற்றம் ஏற்படுகிறது.ASOக்கள் செல் அணுக்கருவில் உள்ள முன்-ஆர்என்ஏக்கள் மற்றும் சைட்டோபிளாஸில் முதிர்ந்த எம்ஆர்என்ஏக்களுடன் தொடர்பு கொள்ளலாம்.அவை எக்ஸான்கள், இன்ட்ரான்கள் மற்றும் மொழிபெயர்க்கப்படாத பகுதிகளை (UTRs) குறிவைக்கலாம்.இன்றுவரை, ஒரு டஜன் ASO மருந்துகள் FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளன.

படம் 4. ஆன்டிசென்ஸ் தொழில்நுட்பம்

ஆர்என்ஏவை குறிவைக்கும் சிறிய மூலக்கூறு மருந்துகள்

2015 ஆம் ஆண்டில், நோவார்டிஸ் அவர்கள் ப்ரானாப்லாம் எனப்படும் SMN2 ஸ்பிளிசிங் ரெகுலேட்டரைக் கண்டுபிடித்ததாக அறிவித்தனர், இது U1-pre-mRNA இன் தொடர்பை மேம்படுத்துகிறது மற்றும் SMA எலிகளை மீட்கிறது.

மறுபுறம், PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) SMA சிகிச்சைக்காக 2020 இல் FDA ஆல் அங்கீகரிக்கப்பட்டது.Branaplam போலவே, Risdiplam செயல்பாட்டு SMN புரதங்களை உருவாக்க தொடர்புடைய SMN2 மரபணுக்களின் பிளவை ஒழுங்குபடுத்துவதன் மூலம் செயல்படுகிறது.

ஆர்என்ஏ சிதைப்பான்கள்

ஆர்பிஎம் என்பது ஆர்என்ஏ-பைண்டிங் மோட்டிஃப் புரதத்தைக் குறிக்கிறது.அடிப்படையில், இந்தோல் சல்போனமைடு ஒரு மூலக்கூறு பிசின் ஆகும்.இது RBM39 ஐ CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase க்கு தேர்ந்தெடுக்கிறது, RBM39 பாலியூபிகுடினேஷன் மற்றும் புரதச் சிதைவை ஊக்குவிக்கிறது.RBM39 இன் மரபணுக் குறைவு அல்லது சல்போனமைடு-மத்தியஸ்த சிதைவு குறிப்பிடத்தக்க மரபணு அளவிலான பிளவு அசாதாரணங்களைத் தூண்டுகிறது, இறுதியில் உயிரணு இறப்பிற்கு வழிவகுக்கிறது.

RNA-PROTACகள் RNA-பிணைப்பு புரதங்களை (RBPs) சிதைக்க உருவாக்கப்படுகின்றன.ஆர்என்ஏ மற்றும் ஆர்பிபிகளுடன் பிணைக்கும் ஆர்என்ஏ லிகண்டுடன் ஈ3 லிகேஸ் லிகண்டை இணைக்க புரோட்டாக் ஒரு இணைப்பியைப் பயன்படுத்துகிறது.RBP ஆனது குறிப்பிட்ட ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு தொடர்களுடன் பிணைக்கக்கூடிய கட்டமைப்பு டொமைன்களைக் கொண்டிருப்பதால், RNA-PROTAC ஆனது ஒரு ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு வரிசையை ஆர்வத்தின் புரதத்திற்கான (POI) லிகண்டாகப் பயன்படுத்துகிறது.இறுதி முடிவு RBP களின் சிதைவு ஆகும்.

சமீபத்தில், ஸ்கிரிப்ஸ் இன்ஸ்டிடியூஷன் ஆஃப் ஓசியானோகிராஃபியின் பேராசிரியர் மேத்யூ டிஸ்னி ஆர்என்ஏவைக் கண்டுபிடித்தார்.ரிபோநியூக்லீஸ்-இலக்கு கைமராக்கள் (RiboTACs).RiboTAC என்பது RNase L லிகண்ட் மற்றும் RNA லிகண்ட் ஆகியவற்றை இணைப்பாளருடன் இணைக்கும் ஒரு பன்முக செயல்பாட்டு மூலக்கூறு ஆகும்.இது குறிப்பிட்ட ஆர்என்ஏ இலக்குகளுக்கு எண்டோஜெனஸ் ஆர்நேஸ் எல்லை நியமிக்கலாம், பின்னர் செல்லுலார் நியூக்ளிக் அமில முறிவு பொறிமுறையை (ஆர்என்ஏஸ் எல்) பயன்படுத்தி ஆர்என்ஏவை வெற்றிகரமாக அகற்றலாம்.

சிறிய மூலக்கூறுகள் மற்றும் ஆர்என்ஏ இலக்குகளுக்கு இடையேயான தொடர்பு பற்றி ஆராய்ச்சியாளர்கள் மேலும் அறிந்துகொள்வதால், இந்த முறையைப் பயன்படுத்தும் அதிகமான மருந்துகள் எதிர்காலத்தில் வெளிப்படும்.